생성형 AI로 혁신적 신약 개발 가능성 열어​

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< (왼쪽부터) 화학과 김우연 교수, 정원호 박사과정, 김형우 박사과정 >

최근 자연어나 이미지 ,  동영상 ,  음악 등 다양한 분야에서 주목받는 생성형  AI 가 신약 설계 분야에서도 기존 신규성 문제를 극복하고 새로운 혁신을 일으키고 있다고 하는데 어떤 기술일까 ?

우리 대학 화학과 김우연 교수 연구팀이 단백질 - 분자 사이의 상호작용을 고려해 활성 데이터 없이도 타겟 단백질에 적합한 약물 설계 생성형  AI 를 개발했다고  18 일 밝혔다 .  

신규 약물을 발굴하기 위해서는 질병의 원인이 되는 타겟 단백질에 특이적으로 결합하는 분자를 찾는 것이 중요하다 .  기존의 약물 설계 생성형  AI 는 특정 단백질의 이미 알려진 활성 데이터를 학습에 활용하기 때문에 기존 약물과 유사한 약물을 설계하려는 경향이 있다 .  이는 신규성이 중요한 신약 개발 분야에서 치명적인 약점으로 지적되어 왔다 .  또한 사업성이 높은 계열 내 최초 (First-in-class)  타겟 단백질에 대해서는 실험 데이터가 매우 적거나 전무한데 ,  이 경우 기존 방식의 생성형  AI 를 활용하는 것이 불가능하다 .

연구팀은 이런 데이터 의존성 문제를 극복하기 위해 단백질 구조 정보만으로 분자를 설계하는 기술 개발에 주목했다 .  타겟 단백질의 약물 결합 부위에 대한  3 차원 구조 정보를 주형처럼 활용해 해당 결합 부위에 꼭 맞는 분자를 주조하듯 설계하는 것이다 .  마치 자물쇠에 딱 맞는 열쇠를 설계하는 것과 같은 이치다 .  

또한 기존 단백질 구조 기반  3 차원 생성형  AI  모델들은 신규 단백질에 대해 설계한 분자들의 안정성과 결합력이 떨어지는 등 낮은 일반화 성능을 개선하기 위해서 연구팀은 신규 단백질에 대해서도 안정적으로 결합할 수 있는 분자를 설계할 수 있는 기술을 개발하는 데 초점을 뒀다 .  

연구팀은 설계한 분자가 단백질과 안정적으로 결합하기 위해서는 단백질 - 분자 간 상호작용 패턴이 핵심 역할을 하는 것에 착안했다 .  연구팀은 생성형  AI 가 이러한 상호작용 패턴을 학습하고 ,  분자 설계에 직접 활용할 수 있도록 모델을 설계하고 재현할 수 있도록 학습시켰다 .  

기존 단백질 구조 기반 생성형  AI  모델들은 부족한 학습 데이터를 보완하기 위해  10 만 ~1,000 만 개의 가상 데이터를 활용하는 반면 ,  이번 연구에서 개발한 모델의 장점은 수천 개의 실제 실험 구조만을 학습해도 월등히 높은 성능을 발휘한다는 것이다 .  이는 자연에서 관찰되는 단백질 - 분자 상호작용 패턴을 사전 지식의 형태로 학습에 활용함으로써 적은 데이터만으로도 일반화 성능을 획기적으로 높인 것에 기인한다 .  

일례로 아시아인에 주로 발견되는 돌연변이  상피 성장인자 수용체 (EGFR-mutant) * 는 비소세포폐암의 주요 원인으로 알려져 있는데 ,  이를 타겟으로 하는 약물을 설계하기 위해서는   야생형 (wild-type)  수용체 ** 에 대한 높은 선택성을 고려하는 것이 필수적이다 .

* 상피 성장인자 수용체 :  상피 성장인자 수용체 : 상피 성장인자 수용체는 상피 세포의 성장을 촉진하는 인자에 결합함으로써 활성화되는 막 단백질로 ,  이 수용체의 돌연변이로 인한 지나친 활성은 다양한 종양의 발생과 관련이 있다고 알려져 있음

** 야생형 수형체 :  야생형은 자연 상태에서 가장 흔하게 발견되는 유전자형 또는 표현형으로 ,  유전자나 생체 분자 등의 변이가 없는 정상적인 상태를 말함

< 그림 1. 본 연구진이 개발한 단백질-분자 상호작용 패턴 기반 3차원 생성형 AI의 개념도. (a) 첫 번째 단계에서는 타겟 단백질의 결합 부위를 분석하여 가능한 상호작용 패턴을 규명한다. (b) 두 번째 단계에서 AI는 미리 지정한 상호작용 패턴에 따라 단백질 결합 부위의 3차원 공간 내부에 원자를 순차적으로 추가함으로써 분자를 완성한다. 원 안의 문자는 다음과 같은 상호작용 유형을 나타낸다: 수소 결합(H), 소수성 상호작용(D), 이온 결합(S) 및 파이 겹침(π) >

연구진은 생성형  AI 를 통해 돌연변이가 일어난 아미노산에 특이적인 상호작용을 유도해 분자를 설계했고 ,  그 결과 생성된 분자의  23% 가 이론상으로  100 배 이상의 선택성을 가지는 것으로 예측됐다 .  이와 같은 상호작용 패턴에 기반한 생성형  AI 는  인산화효소 저해제 (kinase inhibitor) *  등과 같이 약물 설계에 있어 선택성이 중요한 상황에서 더욱 효과적으로 활용될 수 있다 .

* 인산화효소 저해제 :  단백질의 인산화를 촉진하는 효소로 ,  일반적으로 아데노신 삼인산 (ATP) 으로부터 인산기를 단백질의 특정 잔기에 전달함 .  인산화효소는 세포 내 신호전달 네트워크의 핵심 조절자로서 ,  다양한 질병의 기전에 관여하여 약물 개발의 표적으로 여겨지고 있음 .  이를 위해 인산화효소에 결합하여 활성을 억제하는 목적을 가지는 분자를 인산화효소 저해제라 함  

제 1  저자로 참여한  화학과 정원호 박사과정 학생은  “ 사전 지식을 인공지능 모델에 사용하는 전략은 상대적으로 데이터가 적은 과학 분야에서 적극적으로 사용되어 왔다 ” 며  “ 이번 연구에서 사용한 분자 간 상호작용 정보는 약물 분자뿐 아니라 다양한 생체 분자를 다루는 바이오 분야의 문제에도 유용하게 적용될 수 있을 것 ” 이라고 말했다 .  

한국연구재단의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 국제 학술지  ‘ 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications) (IF=16.6)’ 2024 년  3 월  15 호에 게재됐다 .  ( 논문명 : 3D molecular generative framework for interaction-guided drug design,  논문 링크 :  https://www.nature.com/articles/s41467-024-47011-2 )

https://news.kaist.ac.kr/news/html/news/?mode=V&mng_no=36270